□ 中國醫藥報記者 落楠
“由國家食品藥品監管總局委托中國醫藥包裝協會開展的‘藥包材變更研究項目’草稿已經完成，在此我們想征求在座企業的意見，對草稿進行進一步完善。”在近日于北京召開的藥包材與藥品關聯審評審批討論會上，面對300余位來自制劑企業、藥包材企業及檢驗設備企業的參會代表，中國醫藥包裝協會秘書長蔡弘說。
現在距CFDA發布《總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》已近一年。隨著藥包材與藥用輔料審評審批制度與國際接軌，我國藥包材行業正在醞釀著新變局。與會的企業代表和專家普遍認為，在制劑企業的藥包材供應商管理和藥審部門的審評審批中， “風險”已經成為重要的評價因素。
制劑企業基于風險的取舍
“藥品生產企業成為藥品質量主體責任的***負責人，制劑企業對選擇的包材負責，包材企業對申報材料的真實性負責，這是我們制定指南的一個基本原則。”在討論會上，蔡弘同時為包材企業預警，“關聯審評后，制劑企業對包材的選擇會更為嚴格。藥包材企業必須接受的現實是，如果包材產品存在較大的風險，達不到制劑企業的要求，極有可能面臨出局的風險。”
這或許并不是危言聳聽。蘇州百特醫療用品有限公司（以下簡稱百特）和西安楊森制藥有限公司（以下簡稱西安楊森）在介紹對藥包材變更及供應商管理時，均表達了對藥包材“風險”的關注與控制。
來自百特醫療產品研發中心的王海濤博士展示了百特的藥包材相關變更風險評估流程。在涉及供應商名稱、地址、包材原材料等近20種變更中，要進行6~19種不同項目的評估，而無論何種變更，質量評估、風險評估和供應商質量評估都是必須進行的項目。具體到技術環節，以溶液袋膜聚丙烯變更為例，百特將從物理性能評估、功能性評估、無菌保證評估、化學評估、生物相容性評估和溶液相容性評估測試等方面，綜合分析包材變更對密閉性、析出成分等因素的影響，評價變更的風險。在整個評估的流程中，如果前序環節沒有足夠的數據支撐其有效性，百特將在后續環節進行大量研究，以驗證這種“不等效”對產品質量的影響，以及是否需要開發新工藝。“我們所做的所有評估工作，是為了確保包材變更對產品安全性沒有任何的不良影響。”王海濤總結道。
與百特類似，西安楊森在變更包材上也進行嚴格把關。西安楊森質量認證部經理張倩倩介紹，如果變更的等效性在評估、現場審核和其后的三批樣品驗證環節無法證明其等效性，則西安楊森可能會選擇新的供應商。
藥審部門基于風險的審評
“可能有業內同行認為，藥審部門在包材審評時是按照同一尺度進行，這是一種不正確的認識。”國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（CDE）蔣煜糾正，“CDE在審評時一直秉持風險控制的理念，在對包材產品質量把控性進行風險分析的基礎上進行審評。”
蔣煜介紹，基于來源分析，判斷一種包材是否為高風險用途包材，主要看其用于制劑的給藥途徑，及包材的來源、使用和質控經驗。參考《總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》，高風險藥包材一般包括用于吸入制劑、注射劑、眼用制劑的藥包材，新材料、新結構、新用途的藥包材，以及總局根據監測數據特別要求監管的藥包材。“直接接觸口鼻的制劑風險等級較高，目前認識不夠充分的包材風險等級也較高。”他歸納總結道。
“基于風險評估對藥包材開展技術審評的基本邏輯是，藥包材不僅要符合包材本身的質量要求，還要符合制劑的質量要求，審評的主線是以制劑為主選擇合適的包材，而不是以包材來匹配制劑，因為符合質量要求的包材不一定符合制劑的要求。”蔣煜介紹，曾經有某企業的人重組促血紅細胞生成素與預填充式注射器包裝系統不相容，導致使用者中純紅細胞再生障礙性貧血（PCRA）發生率增加。“產品上市多年后，企業替換穩定劑，用聚山梨酯80替代人血清白蛋白，結果發生了PCRA增加的狀況。后來企業調查發現，是由于聚山梨酯80從預填充式注射器的無涂層橡膠組分中浸出了少量的硫化劑，***終用含氟聚合物涂層組件替代橡膠組件來解決問題。”蔣煜認為，這個極端案例說明了關聯審評的重要性，也說明了制劑企業必須對產品質量負***責任。
包材企業的責任并未減輕
在關聯審評中，制劑企業是產品質量***責任人。但業內普遍認為，這并不意味著包材企業的責任減輕，在配合企業研究、提高產品質量方面，包材企業的角色不容缺位。
“關聯審評審批制度給制劑企業和包材企業創造了密切合作和技術交流的機會，從而更好地確保藥品質量和用藥安全。在這個過程中，包材企業同樣要對制劑企業負責，管控好藥包材的變更，與制劑企業一道采取科學的評估手段，避免藥包材的變更給藥物帶來不良影響。”王海濤如此表示。
張倩倩的表述則更為直接而具體，“在確認變更實施方案時，如果供應商進行研究并給制劑企業提供更多的信息，會便于制劑企業快速做出判斷，縮短變更評價的周期。”
而從審評部門的角度看，包材企業對制劑企業的研究進行輔助和支持同樣必不可少。“制劑CTD文件中要求制劑企業描述針對所選用包材進行的支持性研究，提供研究資料說明制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性，但如果沒有包材企業給制劑企業提供必要的信息作為支持，很多研究難以進行。”蔣煜解釋，“制劑企業很難找到開展工作的方向，可能會有大海撈針的感覺。”
另有業內人士認為，關聯審評給了包材企業一個提升質量的機會。一位業內人士說：“現在很多包材企業覺得沒有需要變更的地方，但其實包材企業對以前用了什么材料、中間有沒有原材料變化沒有足夠的認識，正好借這次機會（關聯審評）補課。”
